Veel onderzoek gedaan naar beschermingsmethoden tegen zenuwgassen

 

Chemische wapens

 

Door: Prof. dr. Johan F.J. Engbersen

De verwikkelingen rond de wapeninspecties in Irak en de recente ontdekking van video tapes met beelden van gifgasproeven door Al Qaeda heeft opnieuw de afschuwwekkende werking van chemische strijdmiddelen onder de aandacht gebracht. Vooral het idee dat terreurgroepen betrekkelijk gemakkelijk kunnen beschikken over het materiaal om chemische strijdmiddelen te maken geeft aanleiding tot de nodige bezorgdheid. De grond hiervoor is niet zozeer dat terroristen gemakkelijk chemische middelen als massavernietigingswapen kunnen inzetten. Maar het is wel goed mogelijk om op beperkte schaal terreuraanslagen te plegen met enkele tientallen doden en gewonden. Zoals we gezien hebben bij de miltvuurbrieven en de sluipschuttermoorden kan dit soort aanslagen veel ongerustheid onder de bevolking teweeg brengen en grote politieke invloed hebben.

 

In dit artikel wordt nader ingegaan op de verschillende typen chemische strijdmiddelen, hun mogelijke toepassingen, het fysiologische werkingsmechanisme van zenuwgassen en de mogelijkheden van preventie en behandeling bij contact met strijdgassen.

 

Door de geschiedenis heen zijn er steeds pogingen geweest om een conflict in het voordeel te beslissen door de tegenstander te vergiftigen. Wanneer we individuele gevallen

zoals het toedienen van de gifbeker buiten beschouwing laten dan wordt algemeen als het begin van de chemische oorlogsvoering gezien de grote chloorgas-aanval die de Duitsers in april 1915 tijdens de eerste wereldoorlog uitvoerden bij Ieper in Vlaanderen. Het is niet toevallig dat juist toen voor het eerst massaal chemicaliŽn voor de oorlogsvoering werden ingezet. Sinds het midden van de 19e eeuw had de chemische industrie zich geweldig ontwikkeld en daardoor was ook de techniek beschikbaar gekomen om gassen op grote schaal vloeibaar te maken. Daarmee waren de mogelijkheden voor opslag, transport en handelbaarheid aanzienlijk toegenomen, een voorwaarde voor toepassing als militair strijdmiddel. Na 1915 zijn talrijke chemische verbindingen op hun geschiktheid als chemisch strijdmiddel onderzocht. Aanvankelijk waren dit alleen verstikkende gassen waaronder het beruchte fosgeen dat zesmaal giftiger is als chloor. Deze middelen werken via de ademhalingswegen en toen de effectiviteit hiervan afnam door het gebruik van gasmaskers werd in juli 1917, opnieuw door de Duitsers bij Ieper, het mosterdgas geÔntroduceerd. Dit gas oefent ook een belangrijke werking uit op de ogen en de huid. Tijdens de eerste wereldoorlog is er 113.000 ton chemicaliŽn gebruikt, waarvan 90% als stoffen die op de longen werken en 10% als mosterdgas. Totaal zijn hiermee 1,3 miljoen slachtoffers gemaakt waarvan 7% dodelijk.

 

Na de eerste wereldoorlog is de ontwikkeling van chemische strijdmiddelen doorgegaan en deze zijn ook in verschillende conflicten daadwerkelijk ingezet. Bekend is het gebruik in EthiopiŽ in 1936, in de Japans-Chinese oorlog van 1937-1942, in Jemen 1963-1967, in de oorlog Irak-Iran 1984, het gebruik tegen de Koerden in het Noorden van Irak in 1988 en de aanslag in de metro in Tokio door een Japanse sekte in 1995. Ook het gebruik van ontbladeringsmiddelen en traangassen tijdens de Vietnam oorlog in de periode 1961-1970 kan tot de chemische oorlogsvoering worden gerekend. Er zijn in de loop der tijd verschillende verdragen geweest die het gebruik van chemische wapens verbieden. De laatste is de Chemical Weapons Convention uit 1997 waarbij productie, opslag en het gebruik van chemische strijdmiddelen is verboden. Dit verdrag is inmiddels door meer dan 135 landen geratificeerd. Op de uitvoering en handhaving van dit verdrag wordt toegezien door de Organisation for the Prohibition of Chemical Weapons (OPCW) in Den Haag.

 

Chemische Strijdmiddelen

Er bestaan zeer veel middelen die giftig zijn voor de mens en daarmee lijkt de keuze voor een chemisch strijdmiddel zeer groot. Toch is dit niet het geval omdat de giftigheid niet het enige criterium is voor bruikbaarheid. Belangrijk is dat een middel een goede stabiliteit heeft, zowel bij opslag als na verspreiding, en dus redelijk bestand is tegen vocht en zonlicht. Verder moet de vijand zich er moeilijk tegen kunnen verdedigen, dus bescherming tegen de werking moet moeilijk zijn en de omgeving waar het wordt toegepast moet moeilijk zijn te ontsmetten. Ook moet het middel te maken zijn uit goedkope grondstoffen.

 

De giftigheid wordt vaak uitgedrukt in LD 50 (letale dosis) of LCt 50 (concentratie in mg/m3 minuten blootstellingtijd) waarbij 50% van de besmette personen overlijdt.

 

Indeling Chemische strijdmiddelen

Chemische strijdmiddelen kunnen worden ingedeeld in drie categorieŽn:

irritantia

incapacitantia

*  letale middelen

 

Irritantia zijn verbindingen die bij lage concentratie onmiddellijk een prikkelende werking uitoefenen op ogen, ademhalingswegen of de huid. De effecten zijn weer snel verdwenen als de blootstelling ophoudt. De werkzame dosis ligt ver onder de dodelijke dosis, zodat bij normaal gebruik in de open lucht geen dodelijke effecten te verwachten zijn. Tot de irritantia behoren de traangassen CN en CS die door de politie in veel landen worden toegepast bij rellen. Ook zijn ze door de Amerikanen gebruikt in de Vietnam-oorlog.

 

Incapacitantia zijn stoffen die tijdelijk de tegenstander uitschakelen zonder blijvend letsel te veroorzaken. Deze hebben tegenwoordig militair de bijzondere aandacht. Men kan incapacitantia indelen in stoffen met fysieke en met psychische uitwerking. De eerste kunnen door inwerking op het centraal zenuwstelsel bijvoorbeeld tijdelijk verminderd bewustzijn, desoriŽntatie, blindheid of verlammingen veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn curare (veroorzaakt tijdelijke verlammingen) en gefluorideerde ethers (veroorzaakt stuiptrekkingen). Psychische incapacitantiazijn bijvoorbeeld mescaline, bufotenine en LSD. Trichotheceen mycotoxines (Yellow Rain) zou zijn toegepast tegen de Amerikanen in Laos en Cambodja in 1976 maar hiervoor is nooit hard bewijs geleverd. Recent zijn fenantyl en derivaten in het nieuws gekomen omdat een stof uit deze familie zou zijn gebruikt bij de ontzetting van het door Tsjetsjenen bezette theater in Moskou.

 

Verschillende incapacitantia zijn uitvoerig bestudeerd voor militaire toepassing, maar ook weer verworpen omdat ze niet voldoen aan criteria m.b.t stabiliteit, verspreidingsvermogen, mogelijkheid voor productie op grote schaal, betrouwbaarheid in de relatie tussen dosis en effecten, en dergelijke. Een voorbeeld hiervan is BZ (3-quinuclidinyl benzilaat), een hallucinogeen middel dat de Amerikanen enige tijd in hun arsenaal hebben gehad.

 

Letale middelen kunnen worden onderverdeeld in verstikkende, huidbeschadigende en algemene vergiften. De verstikkende middelen werden het eerst toegepast en hiertoe behoren chloor, fosgeen en difosgeen. Omdat er relatief grote hoeveelheden nodig zijn in vergelijking met de moderne zenuwgassen is hedendaags gebruik als strijdmiddel niet erg waarschijnlijk. Daar staat tegenover dat deze stoffen op grote schaal worden gebruikt in de chemische industrie waardoor ze gemakkelijk verkrijgbaar zijn.

 

De bekendste huidbeschadigende middelen of blaartrekkers zijn de mosterdgassen en lewisiet. De besmetting met mosterdgas verloopt ongemerkt en kan zowel via de luchtwegen als de huid verlopen. Na een zekere latente periode ontwikkelen zich verschijnselen als tijdelijke blindheid, ademhalingsproblemen, blaren en huidbeschadigingen. Mosterdgassen zijn cytotoxisch en mutageen; de chemische reactiviteit zorgt er voor dat gemakkelijk het agressieve zoutzuur (HCl) vrijkomt en er gemakkelijk alkylering van DNA en eiwitten optreedt. Nog sterker zijn deze effecten waarneembaar bij toepassing van Lewisiet. Dit middel alkyleert ook SH-groepen zoals die voorkomen in eiwitten (cysteÔne groepen) en het coŽnzym A. Gezien deze eigenschap is het niet zo verwonderlijk dat de verbindingen 1, 2-dithioglycerol (dimercaprol) en DMPS als tegengiften kunnen worden toegediend.

 

Tot de algemene vergiften behoren onder meer de zogenaamde bloedgassen als blauwzuur (waterstofcyanide, HCN), en chloorcyaan (Cl-CN). Dit zijn stoffen die binden aan het ijzer van hemoglobine waardoor het zuurstoftransport wordt geblokkeerd. Toepassing als strijdgas wordt bemoeilijkt door de hoge vluchtigheid van deze verbindingen waardoor in de open lucht moeilijk hoge concentraties te bereiken zijn. De modernste en gevaarlijkste groep in deze categorie zijn de zenuwgassen. Zenuwgassen werken zeer snel via opname door ademhaling of huid en grijpen in op de overdracht van zenuwprikkels in het lichaam. Alle zenuwgassen behoren chemisch tot de organofosfor-verbindingen. De naamgeving is niet helemaal correct omdat het onder normale condities kleurloze vloeistoffen zijn. Ze zijn relatief eenvoudig te bereiden uit goedkope en gemakkelijk verkrijgbare grondstoffen.

 

Zenuwgassen

Het eerste zenuwgas werd eind jaren dertig gemaakt door een Duits onderzoeksteam onder leiding van dr. Gerhard Schrader bij IG Farben. Deze had tot taak een nieuw pesticide te ontwikkelen, maar het gevonden organofosfor-product, Tabun, bleek uitermate giftig voor zoogdieren te zijn. In de jaren 1942-1945 is totaal 12000 ton gemaakt maar gelukkig is het in de tweede wereldoorlog niet toegepast, ook al omdat de Duitsers een zeer krachtige reactie van de geallieerden verwachtten.

 

Na de oorlog is er veel onderzoek gedaan naar het werkingsmechanisme en naar methoden om zich tegen deze zenuwgassen te beschermen. Dit leidde echter niet alleen tot meer kennis maar ook tot uitbreiding van het arsenaal aan zenuwgassen die verwant zijn aan de eerder ontdekte middelen. Tabel 4 geeft enkele van de bekendste zenuwgassen met hun eigenschappen. Alle zenuwgassen zijn kleurloze vloeistoffen. Hun vluchtigheid varieert sterk. Sarin is even vluchtig als lichte dieselolie en wordt vooral via de ademhaling opgenomen. VX is daarentegen een zware olie waarbij contact vooral plaatsvindt via de huid. Tabun is het gemakkelijkst te maken. Het is dus te verwachten dat minder ontwikkelde landen hun chemisch wapenarsenaal beginnen met dit zenuwgas, terwijl geÔndustrialiseerde landen Tabun beschouwen als achterhaald.

 

Vergiftiging door zenuwgassen

Vergiftiging kan optreden door opname via de luchtwegen als gas, nevel, of vloeistofof door opname door de huid. Ook via het eten van besmet voedsel kan opname plaatsvinden.In het algemeen treedt de vergiftiging het snelst op wanneer de stof via de ademhaling binnenkomt. Via de bloedvaten in de longen wordt het gif dan snel verspreid. Als iemand aan een hoge concentratie zenuwgas wordt blootgesteld (bijvoorbeeld 100 mg Sarin per m3) treedt de dood binnen enkele minuten in. Via de huid duurt het meestal 20-30 minuten voor de eerste symptomen zichtbaar worden omdat het dan langer duurt voor de stof in de bloedvaten terechtkomt.

De eerste verschijnselen van een zenuwgasvergiftiging zijn een toegenomen productie van speeksel, een loopneus, en een beklemmend gevoel op de borst. De oogpupil wordt samengetrokken en het accommodatievermogen vermindert waardoor het nabij gezichtsvermogen slechter wordt. Ook vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid, wartaal en hallucinaties worden waargenomen. Bij blootstelling aan een hogere doses treedt een zeer sterke productie van speeksel op en het slachtoffer kan gaan rollen met de ogen en beginnen te zweten. Het slachtoffer begint te hoesten en krijgt ademhalingsproblemen door het samentrekken van de bronchiŽn en de productie van slijm. Buikkramp en overgeven kan ook optreden. Typisch zijn ook reacties van de skeletspieren waardoor spierzwakte, plaatselijke tremors en stuiptrekkingen plaatsvinden. Bij nog hogere dosis zenuwgas krijgt het slachtoffer stuiptrekkingen en verliest het bewustzijn. Het kan ook zijn dat de vergiftiging zo snel verloopt dat de genoemde symptomen geen tijd krijgen zich volledig te ontwikkelen omdat het ademhalingssysteem al eerder is uitgeschakeld en de dood intreedt.

 

Zenuwgassen als terroristisch wapen

Hoe reŽel is een dreiging met chemische strijdmiddelen door terroristengroepen? Aanslagen met gifgas zijn niet ondenkbaar. Dit heeft de beruchte Japanse sekte Aum Shinrikyo bij de aanslag in de ondergrondse in Tokio laten zien. De veroorzaakte onrust daarbij was zeer groot maar het aantal fysieke slachtoffers was vanuit het oogpunt van de daders echter gering. Om op grote schaal slachtoffers te maken zijn zeker duizenden kiloís chemische strijdmiddelen nodig. Een efficiŽnte verspreiding van het gif is daarbij cruciaal. Verspreiding van het gif als aŽrosol via een ventilatiesysteem zou dan bijvoorbeeld een mogelijkheid zijn. Of een exploderende vrachtwagen vol zenuwgas. Maar ook verspreiding met een landbouwvliegtuigje bijvoorbeeld over een mensenmassa in een vol stadion is een afschuwwekkende gedachte. De terrorist Ahmed Ressam die veroordeeld is voor plannen om het vliegveld van Los Angelos op te blazen tijdens de millenniumwisseling heeft getuigd dat hij in de zes maanden dat hij in een trainingskamp van Bin Laden heeft doorgebracht, daar zou hij hebben vernomen dat Bin Laden ook geÔnteresseerd was in laagvliegende vliegtuigen voor het verspreiden van giftige stoffen.

 

Fysiologische werking van zenuwgassen

De overdracht van een zenuwimpuls van zenuw naar spier verloopt via de neurotransmitter acetylcholine. Hierbij kunnen we drie kritische stappen onderscheiden: (1) de impuls induceert aan de zenuweinden de vrijgave van acetylcholine in de synaps; (2) in de synaps bindt acetylcholine aan receptorplaatsen op het spiercelmembraan; (3) in de synaps vindt razendsnelle hydrolyse van acetylcholine plaats, gekatalyseerd door het enzym cholinesterase. De tweede stap is direct verantwoordelijk voor spiercontractie, maar verstoring van elk van de drie stappen zal de overdracht van zenuwimpulsen beÔnvloeden.

In de eerste stap wordt acetylcholine vrijgegeven door opening van vesicles (blaasjes) in het presynaptische membraan (Figuur 1A). In elk vesicle zit een pakketje van ongeveer 10.000 acetylcholine-moleculen. De hoeveelheid vrijgegeven pakketjes bepaalt de sterkte van de impuls en kan oplopen tot ca. honderd. Door binding van de positief geladen acetylcholine moleculen aan de receptorplaatsen van het spiercelmembraan (het postsynaptische membraan) verandert de potentiaal van het membraan en daarmee tevens de permeabiliteit voor natrium- en kaliumionen. Binnen 0.1 milliseconde komen zeer veel natriumionen de cel binnen waardoor er een actiepotentiaal wordt opgebouwd in het naburige axon of spiermembraan.De totale impuls duurt slechts 20 milliseconde omdat acetylcholine zeer snel wordt gehydrolyseerd door cholinesterase (Figuur 1B). Cholinesterase is een van de meest efficiŽnte enzymen die we kennen; ťťn enzymmolecuul kan per seconde 25.000 moleculen acetylcholine hydrolyseren. Een dergelijke snelheid is essentieel voor de snelle terugkeer naar de postsynaptische membraan naar zijn begintoestand.

Om de giftige werking van zenuwgassen te begrijpen is het chemisch mechanisme van de katalyse van belang. De katalytische werking van cholinesterase is verwant met die van serine-proteasen zoals chymotrypsine: dergelijke enzymen gebruiken een serine-CH2OH groep als nucleofiel om aan te vallen op de carbonyl-estergroep van het substraat (reactiestap 1). Hierbij wordt eerst een enzym-gebonden intermediair gevormd (het geacyleerde enzym) dat vervolgens door water wordt gesplitst in het vrije enzym en een carbonzuur (reactiestap 2). Het vrije enzym kan vervolgens een nieuwe cyclus aangaan.

De giftige werking van de organofosforverbindingen komt voort uit het gemak waarmee de geactiveerde fosfonaatgroep (het fluoride wordt gemakkelijk afgesplitst) reageert met de katalytische CH2OH groep van cholinesterase. Hierbij wordt een stabiele fosfonaatbinding gevormd die niet meer hydrolyseert bij contact met water. Daarmee is de katalytische groep geblokkeerd en cholinesterase onwerkzaam geworden.

 

Behandeling bij vergiftiging

Zenuwgassen werken zeer snel.

Daarom moet een vergiftiging onmiddellijk worden behandeld. Legereenheden die risico lopen hebben een auto-injector met antigiften beschikbaar. Deze is door iedereen gemakkelijk te bedienen. De bestrijding is gebaseerd op twee processen:

1 Onderdrukken van de overmaat aan prikkeling door acetylcholine door toediening van een anticholinergisch middel, meestal atropine. Dit bezet de receptorplaatsen van acetylcholine op het postsynaptisch membraan waardoor dit afgeschermd wordt voor acetylcholine.

2 Herstel van de activiteit van het geblokkeerde enzym cholinesterase. Hiervoor is afsplitsen van de fosfonaatester nodig. Dit kan door toedienen van het oxim 2-PAM (2-pralidoxim). Dit middel bevat een positieve lading die bindt op de negatieve site van cholinesterase (waar normaal ook acetylcholine bindt). De oximgroep (C=N-OH) van 2-PAM bevat een zeer sterk nucleofiele OH groep die (in tegenstelling tot water) krachtig genoeg is om de fosfonaatester te splitsen.

  

Voor Sarin en VX werken beide behandelingsmethoden synergetisch maar bij Soman werkt herstel van de enzymfunctie door toedienen van PAM niet. Daarom is Soman gevaarlijker en moeilijker te behandelen.

 

Bescherming tegenzenuwgassen

Naast beschermende kleding en gasmaskers is een profylactisch middel tegen zenuwgasvergiftiging het ge-controleerd toedienen van carbamaten zoals pyridostigmine. Carbamaten reageren evenals zenuwgassen ook met het katalytisch actieve CH2-OH groep van cholinesterase en blokkeren daarmee ook de katalytische centrum. Het voordeel is echter dat de blokkerende carbamaatgroep in tegenstelling tot een blokkerend fosfonaatgroep geleidelijk hydrolyseert waardoor het enzym langzaam reactiveert. De profylactische werking berust op gecontroleerde toediening van pyridostigmine waarbij in 20-30% van de enzymen de serine-CH2OH wordt gebonden als carbamaat. Bij een zenuwgasvergiftiging kan dan slechts het vrije deel van de enzymen worden geblokkeerd.

 

Als dit gebeurt dan kan door snel toedienen van atropine de overmaat aan acetylcholine-impulsen voldoende worden onderdrukt om levensreddend te zijn. Daarmee wordt dan de tijd gewonnen om de aanwezige zenuwgasmoleculen af te breken en voor de carbamaat-beschermde enzymen om door geleidelijke hydrolyse zijn katalytische functie te herwinnen.

 

Decontaminatie van besmette gebieden

De belangrijkste afbraakreactie van de zenuwgassen vindt plaats aan het fosforatoom. De P-X binding (P-F, P-CN, P-S) wordt gemakkelijk verbroken bij aanval van een nucleofiel reagens, zoals water of hydroxide-ionen. Bij neutrale pH hydrolyseren de verbindingen langzaam (zie tabel 5), maar in basische oplossing vindt snelle hydrolyse plaats onder vorming van het niet-giftige fosfaat. De afbraak van de organofosforverbindingen wordt ook versneld door temperatuurverhoging of door toevoeging van een katalysator, zoals hypochloride uit bleekwater en zinkcomplexen. Deze reacties worden ook gebruikt bij het schoonmaken van besmette gebieden. In het algemeen zal een gebied dat met de G-klasse zenuwgassen is besmet binnen enkele dagen weer schoon zijn door de spontane afbraakprocessen, maar VX blijft veel langer aanwezig door de lage vluchtigheid en de grotere stabiliteit ten opzicht van water.

 

Enkele relevante internetsites

Chemische/Biologische oorlogsvoering: www.danshistory.com/cw.shtml

The Sunshine Project:

http://www.sunshine-project.org/

Organisation for the Prohibition of Chemical Weapons: www.opcw.org/

Pentagon: www.pentagon.mil/

Nonproliferatie: http://www.stimson.org/cbw/

Sarin: www.geocities.com/CapeCanaveral/lab/7050/

Incapacitantia: Institute for Nonlethal Defense Technologies: www.nldt.org/

Medische informatie:

www.nlm.nih.gov/medlineplus/

biologicalandchemicalweapons.html en www.who.int/emc/deliberate_epi.html